En 1958, Taglioni crée, sur le même modèle, une 125 Grand Prix. Le moteur n’est plus super carré comme la 175, mais légèrement longue course (42,5 x 45 mm) et, maintenant convaincu de la fiabilité de sa distribution desmodromique, l’ingénieur a greffé un troisième ACT entre les deux autres pour commander le rappel des soupapes désormais privées de ressorts. Les chiffres annoncés par l’usine sont impressionnants : 22,5 ch à 13 800 tr/min (contre 19 ch à 13 000 tr/min pour la 125 mono), 100 kg et 190 km/h. Alimentation par 2 Dell’Orto de Ø 23 mm et boîte 6 rapports.
La 125 twin desmo débute aux mains de Francesco Villa en 1958 et finit troisième au GP des Nations à Monza derrière les Ducati mono de Spaggiari et Gandossi, respectivement premier et second, et devant les autres Ducati monocylindres de Chardwich et Taveri . C’est un triomphe pour la marque de Borgo Panigale. Malheureusement sans grandes suites pour la bicylindre desmo qui, bien que confiée à des mains expertes, ne remporte que des places d’honneur en 1959, la plus marquante étant la troisième marche du podium de Luigi Taveri à Spa.
Entre-temps, Ducati a développé une 250/350 sur le même dessin et le richissime Stan Hailwood, importateur de la marque en Grande-Bretagne, impressionné par les résultats de fin 1958, a commandé pour son fils Mike et payé comptant une 125 bicylindre, deux 250 et une 350. Cette 250/350, qui apparaît en 1960, est en fait entièrement nouvelle pour son moteur comme pour sa partie cycle. Le moteur, revenu à des cotes super carrées, accouple deux cylindres et culasses de la 125 monocylindre double arbre desmo et annonce 37 ch à 11 600 tr/min. Dommage, la partie cycle (avec un classique double berceau ininterrompu) est jugée en retrait par Mike Hailwood qui s’empresse de monter une fourche de Norton et des amortisseurs arrière Girling.