La première MV Agusta 500 quatre cylindres de compétition apparaît à la foire de Milan en 1950 avant même de goûter aux circuits. Conçue par l'ingénieur Piero Remor, le déjà fort célèbre créateur des Gilera quatre cylindres en 250 en 1947 puis en 500 l'année suivante, la MV Agusta de 1950 reprend un concept similaire pour son moteur à 4 cylindres et double ACT. Elle innove totalement en revanche avec sa transmission par arbre et couple conique, une solution d'ailleurs assez incohérente pour la course avec un vilebrequin transversal qui nécessite donc un renvoi d'angle grand consommateur de puissance. Les suspensions avant et arrière avec un double bras sont à parallélogramme, c'est encore un cas unique. 

La fourche télescopique et transmission finale par chaîne n'arrivent qu'en 1952 et avec elle débuteront les succès. Cette nouvelle mouture, qui va évoluer jusqu'en 1966, s'est aussi offert une boîte à 5 rapports et elle est passée de 118 à 140 kg, mais aussi de 190 à 230 km/h ! Elle est améliorée d'année en année, et surtout côté partie cycle. On la verra ainsi avec une volumineuse fourche Earles en 1953, puis avec un cadre boulonné dont la partie supérieure, en 1957, ou la boucle inférieure, en 1959-60, sont démontables pour faciliter l'extraction du moteur. Le bras oscillant est monté sur excentrique pour régler la tension de chaîne à partir de 1960 et adopte une section rectangulaire en 1965. Comme ses concurrentes, la MV 500 s'habillera de différents types de carénage du simple saute-vent dans le prolongement du réservoir en 1952, au carénage intégral couvrant toute la partie avant en 1957 en passant par des versions plus conventionnelles comme le modèle 1958 présenté.

La 500 quatre cylindres permet à MV Agusta de remporter pour la première fois le titre mondial avec John Surtees en 1956 après six années de règne des Gilera-4 dont les trois derniers avec Goff Duke. Gilera remporte le titre une dernière fois en 1957 avant de se retirer des Grands Prix laissant le champ libre à MV Agusta dont la 4 cylindres est championne du monde en 58, 59 et 60 avec John Surtees, en 1961 avec Gary Hocking, de 1962 à 65 avec Mike Hailwood tandis qu'en 1966 est pour la première fois champion du monde en 500 cm3 avec la nouvelle MV Agusta 3 cylindres.